O perfil transcricional do osteossarcoma canino identifica assinaturas prognósticas de expressão gênica com valor translacional para humanos

Jul 24, 2023

Biologia das Comunicações, volume 6, número do artigo: 856 (2023) Citar este artigo

486 Acessos

5 Altmétrico

Detalhes das métricas

O osteossarcoma canino é cada vez mais reconhecido como um modelo informativo para o osteossarcoma humano. Aqui mostramos em um dos maiores conjuntos de dados transcricionais de osteossarcoma canino clinicamente anotados que dois relatados anteriormente, bem como assinaturas genéticas de novo desenvolvidas através de análise de enriquecimento de conjunto de genes de amostra única (ssGSEA), têm utilidade prognóstica em pacientes humanos e caninos. Alterações compartilhadas na via molecular são observadas na sinalização e ativação de células imunológicas, incluindo sinalização TH1 e TH2, sinalização de interferon e respostas inflamatórias. A classificação virtual de células para estimar as populações de células imunes em tumores caninos e humanos mostrou tendências semelhantes, predominantemente para macrófagos e células T CD8+. A coloração imuno-histoquímica verificou o aumento da presença de células imunes em tumores que exibiam enriquecimento de genes imunes. Coletivamente, essas descobertas validam ainda mais o osteossarcoma de ocorrência natural do cão de estimação como um modelo de paciente translacionalmente relevante para humanos e melhoram nossa compreensão do cenário imunológico e genômico da doença em ambas as espécies.

O osteossarcoma (OS) é uma doença maligna esquelética primária rara da infância e adolescência, afetando menos de 1.000 pacientes por ano nos EUA1,2,3,4. O osteossarcoma também se desenvolve espontaneamente em cães de estimação, sendo responsável por mais de 85% de todas as malignidades esqueléticas caninas e totalizando pelo menos 10.000 novos casos somente nos EUA a cada ano5,6,7. Em ambas as espécies, o comportamento biológico do OS é agressivo, exibindo alta propensão a metástases8,9. Como os resultados para ambas as espécies estagnaram durante décadas, as necessidades clínicas não atendidas estimularam o interesse em explorar cães de estimação com OS como modelos informativos para o OS humano10,11,12,13,14. Estudos comparativos de oncologia em cães de estimação portadores de tumores são conduzidos para responder a questões-chave de pesquisa relacionadas à descoberta de alvos de medicamentos e à biologia tumoral compartilhada, e para explorar novos caminhos para otimização terapêutica15. Em particular, a abordagem comparativa tem sido eficaz no contexto do desenvolvimento de medicamentos, abrangendo pequenas moléculas, produtos biológicos, imunoterapias, agentes de imagem e estratégias de combinação13,15,16,17,18,19. No entanto, à medida que a medicina de precisão e a imuno-oncologia chegam à vanguarda da investigação de medicamentos contra o cancro, é necessária uma estrutura molecular detalhada para o osteossarcoma canino para determinar melhor a sua relevância translacional para os seres humanos e para facilitar a descoberta e validação de novos alvos fármacos20. O OS canino recapitula muitas das características biológicas e moleculares marcantes do OS humano, como genomas altamente rearranjados com extensas aberrações no número de cópias e hipermutação localizada . Tal como o OS humano, os genomas do OS canino geralmente não possuem mutações de activação / inactivação de alta frequência em oncogenes canónicos e genes supressores de tumor, mas sim alterações no número de cópias somáticas em loci genómicos que codificam estes genes. Os genes mais frequentemente alterados no OS canino incluem TP53, CDKN2A e RB121,24,25.

Juntamente com o conhecimento que descreve a complexidade genômica da OS, surge o desafio de identificar e utilizar modelos pré-clínicos apropriados para priorizar os tratamentos mais promissores para humanos e caninos. Embora xenoenxertos derivados de pacientes e ensaios clínicos paralelos usando avatares murinos tenham sido usados ​​para identificar e validar funcionalmente vários alvos terapêuticos moleculares, a falta de um sistema imunológico intacto revela a inadequação da utilização desses modelos pré-clínicos para testar imunoterapias combinadas26. O estudo da OS que ocorre naturalmente em cães pode preencher lacunas na modelagem pré-clínica de doenças, ao mesmo tempo que fornece informações sobre a biologia de uma malignidade canina comum, dado que os tumores de OS em humanos e cães se desenvolvem e progridem espontaneamente ao lado de um microambiente tumoral em co-evolução e de um sistema imunológico intacto e educado27,28. Isto torna-se particularmente pertinente dado que os resultados de recentes ensaios clínicos em humanos que avaliaram inibidores de checkpoint baseados em anticorpos, células CAR-T e imunoestimulantes foram decepcionantes e/ou difíceis de interpretar ou generalizar29,30. A combinação de terapias moleculares direcionadas e/ou quimioterapias com agentes imunomoduladores relevantes apresenta uma nova fronteira no tratamento de uma doença que atualmente carece de um conjunto claro de eventos de condução medicamentosos.