Detecção de leucemia promielocítica aguda em sangue periférico e medula óssea com anotação

Jul 13, 2023

Scientific Reports volume 13, Artigo número: 2562 (2023) Citar este artigo

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Embora a inspeção por microscopia óptica de esfregaços de sangue e aspirados de medula óssea por um hematologista seja um passo crucial no estabelecimento do diagnóstico de leucemia aguda, especialmente em locais com poucos recursos, onde outras modalidades de diagnóstico não estão disponíveis, a tarefa continua demorada e propensa a inconsistências humanas. . Isto tem impacto especialmente em casos de Leucemia Promielocítica Aguda (LPA) que requerem tratamento urgente. A integração da hematopatologia computacional automatizada em fluxos de trabalho clínicos pode melhorar o rendimento desses serviços e reduzir o erro humano cognitivo. No entanto, um grande gargalo na implantação de tais sistemas é a falta de anotações suficientes de rótulos de objetos morfológicos celulares para treinar modelos de aprendizagem profunda. Superamos isso aproveitando os rótulos de diagnóstico dos pacientes para treinar modelos mal supervisionados que detectam diferentes tipos de leucemia aguda. Introduzimos uma abordagem de aprendizagem profunda, Aprendizado de múltiplas instâncias para identificação de leucócitos (MILLIE), capaz de realizar análises automatizadas e confiáveis ​​de esfregaços de sangue com supervisão mínima. Sem ser treinado para classificar células individuais, MILLIE diferencia entre leucemia linfoblástica aguda e mieloblástica em esfregaços sanguíneos. Mais importante ainda, o MILLIE detecta APL em esfregaços sanguíneos (AUC 0,94 ± 0,04) e em aspirados de medula óssea (AUC 0,99 ± 0,01). MILLIE é uma solução viável para aumentar o rendimento de caminhos clínicos que exigem avaliação de microscopia de esfregaço sanguíneo.

A avaliação morfológica de leucócitos de esfregaços de sangue periférico e aspirados de medula óssea sob uma objetiva de alta abertura numérica é um passo importante no diagnóstico de malignidades hematopoiéticas, como a leucemia aguda1. Mais especificamente, os esfregaços de sangue devem ser sempre inspecionados no caso de leucocitose inexplicável ou quando um instrumento automatizado complementar sugerir a presença de blastos2. Da mesma forma, a inspeção do esfregaço sanguíneo permite diferenciar entre linhagens mieloides e linfoides, o que é crucial para a seleção do tratamento3,4,5.

Infelizmente, o exame de filmes de sangue periférico e aspirado de medula óssea depende fortemente da disponibilidade de pessoal treinado, é demorado e sujeito a erros humanos devido à fadiga e sobrecarga cognitiva. O surgimento da patologia digital apresentou o potencial para exames escalonáveis, assistidos por inteligência artificial, de esfregaços de sangue periférico e aspirados de medula óssea para apoio à decisão diagnóstica6. Embora a patologia computacional tenha mostrado potencial na reprodução do trabalho dos hematologistas, treinando modelos de aprendizagem profunda supervisionados de última geração para reconhecer indicadores morfológicos bem estabelecidos de leucemia7,8,9,10,11,12,13,14, uma limitação crítica Um dos estudos anteriores é que eles não se concentram na diferenciação do tipo de leucemia, como Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) versus Leucemia Mieloide Aguda (LMA). Além disso, estes estudos não tentaram detectar casos de leucemia promielocítica aguda (LPA), o que justifica tratamento de emergência, com impacto na mortalidade precoce e no prognóstico15, enquanto outras partes demoradas do percurso clínico estão em curso, se disponíveis (por exemplo, genética, citoquímica, citometria de fluxo). Uma desvantagem igualmente importante dos modelos anteriores totalmente supervisionados7,9,13,16,17 é que eles exigem centenas de milhares de anotações de células em nível de objeto fornecidas por especialistas humanos18, que não são apenas difíceis de obter em escala, mas também são suscetíveis a inconsistências devido à subjetividade e fadiga cognitiva dos anotadores. Para superar essas limitações e fornecer um sistema clinicamente relevante que pudesse apoiar, juntamente com a avaliação clínica e parâmetros laboratoriais auxiliares, o tratamento imediato em casos de LPA, projetamos uma abordagem de Aprendizagem de Múltiplas Instâncias para Identificação de Leucócitos (MILLIE). Nossa estrutura de aprendizagem profunda personalizável e sem anotações aproveita rótulos de diagnóstico de pacientes para treinar modelos fracamente supervisionados que detectam diferentes tipos de leucemia aguda. Embora modelos de aprendizagem de múltiplas instâncias fracamente supervisionados 19,20 treinados com rótulos de diagnóstico tenham sido usados ​​anteriormente para analisar imagens de microscopia em biologia celular 21,22 e em histopatologia computacional do câncer 23,24,25,26, houve poucas tentativas de aplicar suas capacidades ao quadro agudo via clínica da leucemia. Nossos resultados mostram que, apesar de não ter sido treinado para classificar células individuais, MILLIE pode distinguir com precisão entre leucemia linfoblástica aguda normal e leucemia mieloblástica aguda, reconhecendo leucócitos normais, linfoblastos e células mieloides imaturas em esfregaços de sangue periférico. MILLIE foi igualmente capaz de distinguir aspirados de medula óssea de LMA de aspirados saudáveis. MILLIE também foi capaz de detectar promielócitos em esfregaços de sangue e aspirados de medula óssea como um indicador de leucemia promielocítica aguda (APL).